「多桑与红玫瑰」是一篇彷若个人史诗般的故事。记录一位美丽多娇的女子在恶劣环境中挣扎生存的故事，就像长在荆棘里的红玫瑰。女主角「刘慧芳」走过贫瘠的四O年代，是当时人们眼中标准的美丽坏女人，也是众情人与丈夫眼中的带刺红玫瑰，女主角红玫瑰生命中的五个「多桑」-马如风、王识贤、蓝正龙、黄仲昆、陈冠霖，都是首度和刘嘉玲合作。在剧中他们各有不同诠释，也因为红玫瑰而改变了自己的命。
故事从1949年开始，年幼的慧芳、慧君、慧玉三姐妹在基隆港码头焦急地等待父母。父亲刘金木三个月前离开三个女儿说是出去挣大钱，从此一去不返；母亲美兰也不知道什么时候才能到台湾。三个孩子无人照料，只得忍饥挨饿，全靠大姐慧芳想办法弄些食物糊口。慧芳在偷馒头的时候被店主抓住殴打，海员巴巴桑不但替慧芳解围，而且慷慨解囊，慧芳从心底感谢这个好心人。慧芳将得来不易的馒头分给小男孩阿茂，还在捡剩菜的时候认识了
秉华欲抓慧芳回警局，慧芳几句辩白就让老实的秉华无话可说，只得放了她。二妹慧君在老板娘阿桂的华都旅社工作。巴巴桑回来也住在旅社，阿桂暗地里一直爱慕巴巴桑，盼他回来，总是替他留着房间。杨中伟和手下的警察搜刮百姓，征收“所长税”，被秉华见到，杨欲用金钱收买，秉华正直，不与之同流合污。秉华向阿茂问起慧芳身世以及巴巴桑，阿茂告诉他，巴巴桑关心资助慧芳一家很多年，二人情同父女。金木在码头上找工作，遇到工头
阿茂替慧芳的父亲介绍工作，因为金木有案底，老板不愿接收，还提出要保人和保金。阿茂挺身而出替金木做保人，还愿意付100块的保证金。金木打算将家里的阁楼出租，凑够保证金。美兰反对，金木坚持。杨中伟别有用心，租了金木的房，还付了100块钱，住进慧芳家。阿春送阿茂礼物，阿茂不理解她的好意，伤了阿春的心。阿春也知道了阿茂心里喜欢的是慧芳。慧芳回到家，见杨中伟住进自己家，又急又气。杨中伟告诉秉华他要追求慧
